TECH INFO

技術概要

 タグシクス・バイオでは、最新の遺伝子工学と核酸化学の技術を駆使して、創薬基盤システムを作り上げ、高機能の核酸分子を作ることができるようになりました(この高機能核酸分子を「XenoligoTM」と呼んでいます)。タグシクス・バイオが開発した新しい塩基を含む多様な構造の特殊DNAライブラリ―から、疾患の原因となる標的分子にのみ選択的に強い親和性を有する分子を単離した後、独自技術で安定化と最適化を行い、医薬品としての候補物質・XenoligoTMを創り出します。XenoligoTMは、従来の低分子医薬品や抗体医薬よりも高特異性・高親和性で標的分子に結合するため、次世代の医薬品となることが期待されています。また、XenoligoTMは、化学合成で製造するため、安価で、品質管理された安定的な供給が可能です。タグシクスは、自社開発の創薬と同時に、国内外の製薬企業との共同開発提携により、高機能性の核酸医薬品の創出を目指して、創薬事業を展開します。

~高機能核酸「XenoligoTM」による革新的医薬品開発~

高機能核酸を作り出す創薬探索技術

 天然のAとT、GとCの塩基対と同等の精度で複製が可能な第3の塩基対の開発の成功により、新規塩基対技術を用いた実用化開発が加速しました。タグシクス・バイオでは、新規塩基対技術を用いて、試験管内選択法を進化させた手法によるXenoligoTMの作製技術を確立しました。XenoligoTMとは、標的物質に選択的に高親和力で結合する新規塩基を含む核酸分子です。この手法を用いれば、創薬探索を効率的に行えるため、高機能核酸の医薬品候補化合物を創出することができます。

 XenoligoTMの作成には、初めに新規塩基を含む特殊DNAの巨大ライブラリ(1014~1015分子)を準備します。そのライブラリの中から疾患の原因となる標的物質などに選択的に強く結合する分子を、独自の手法を用いて選択(セレクション)します。セレクションとPCR増幅という操作を繰り返し行うことにより、最終的に結合力の高い分子を選択することができます。数ラウンド後に得られる分子は、そのままでは核酸分解酵素により容易に分解されてしまうため、ドープセレクションを行い、二次構造を決定して短鎖化します。引き続き、特殊DNAを付加し、さらなる配列の入れ替え(リモデリング)をすると、血清中においても数日間は安定なXenoligoTMが完成します。従来の核酸アプタマーが直面してきた、安定化のための塩基修飾による標的分子との結合力の低下や、それに伴うコスト高などの問題点もXenoligoTM技術で克服しました。

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XenoligoTMの結合力は従来のアプタマーの100倍

 基盤技術の概念実証のため、いくつかのXenoligoTMを作製済みですが、標的分子に対して非常に高い親和力(Kd値)を示しています。(これまでに得られている従来のアプタマーの約100倍も強い結合能を示しまた。)標的分子はタンパク質だけでなく、細胞でも可能で、がん細胞に特異的に結合するXenoligoTMの作製にも成功しています。

XenoligoTMの利点

 XenoligoTMは、DNAを構成成分とするため安価に製造ができ、また、抗体医薬の製造とは異なり化学合成で製造するため徹底した品質管理も容易です。XenoligoTM作製の技術は、高品質で安価な医薬品を提供できる、まさに次世代型の核酸医薬品の提供を可能にした技術です。

<基盤となる技術>

独自のプラットフォーム技術

 遺伝子の本体であるDNAは、4種類の塩基(アデニン(A),グアニン(G),シトシン(C),チミン(T))からなる構成成分で作られる生体高分子です。これらの塩基はAとT、GとCがそれぞれ塩基対を作ることにより、DNAは二重らせん構造を形成しており、A-T, G-Cの2種類の塩基対の相補性が基本法則となって遺伝情報伝達(複製・転写・翻訳)の仕組みが成り立っています。この生物の仕組みを人工的に利用したのが遺伝子組換え技術であり、これによりバイオテクノロジーが急速に発展してきました。そして、その後の技術革新により、機能性の核酸やたんぱく質を作り出すことができるようになってきていますが、そのひとつが、新規の塩基対による遺伝情報の拡張技術です。
 DNAは、これまでは遺伝情報を蓄積した鋳型分子として用いられることが多く、機能性の分子としての認識は低かったのですが、現在は新たに作り出した塩基対(X-Y)をDNA中に導入することが可能になり、遺伝情報の拡張とともに、その高機能化が可能になってきました。この基盤技術は、タグシクス・バイオの創業者である平尾一郎氏(現在、Institute of Bioengineering and Nanotechnology, Singapore)らが、理化学研究所等を研究の拠点として開発し、2007年以降は、タグシクス・バイオとの共同で事業化に向けた研究開発を続けてきたものです。本技術は、遺伝子組換えに代わる次世代のバイオテクノロジーであり、DNAの複製を利用した診断・検出、RNAの多重標識化、人工タンパク質技術、将来的には人工細胞システムの応用も可能で、その可能性は広範にわたります。このプラットフォームの技術を基盤として、タグシクス・バイオでは、XenoligoTMの創薬事業にフォーカスを当てて事業化を進めています。

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主要論文

  • K. Matsunaga, M. Kimoto, Hanson C, Sanford M, Young HA,, and I. Hirao, “Architecture of high-affinity unnatural-base DNA aptamers toward pharmaceutical applications,” Scientific Reports., 5 (2015) 18478
  • M. Kimoto, R. Yamashige, K. Matsunaga, S. Yokoyama, and I. Hirao, “Generation of High-Affinity DNA Aptamers using an Expanded Genetic Alphabet,” Nat. Biotechnol., 31 (2013) 453-457R.
  • Yamashige, M. Kimoto, Y. Takezawa, A. Sato, T. Mitsui, S. Yokoyama, and I. Hirao, “Highly specific Unnatural Base Pair Systems as a Third Base Pair for PCR Amplification,” Nucleic Acids Res., 40 (2012) 2793-2806